Mithridates I đã chinh phạt những vùng đất rộng lớn do Darius I nhà Achaemenid cai trị trước đó 300 năm. Trong một loạt chiến dịch trong khoảng 160 TCN đến 140 TCN Mithridates I chinh phạt những vùng đất giữa biển Caspian và vịnh Ba Tư, và tới bờ cõi Ấn Độ ở phía đông. Quân đội Mithridates còn chiếm được Herat năm 167 TCN, Babylon năm 144 TCN, Media năm 141 TCN và toàn cõi Ba Tư năm 139 TCN.

Mithridates đầu tiên mở rộng quyền kiểm soát của người Parthia về phía đông bằng việc đánh bại vua Eucratides của vương quốc Hy-Đại Hạ. Điều này đã cho phép người Parthia kiểm soát những vùng lãnh thổ phía tây Đại Hạ, bên bờ sông Arius, các vùng của Margiana và Aria (bao gồm cả thành phố Herat năm 167 TCN).

Những chiến thắng này đã cho phép người Parthia kiểm soát các tuyến thương mại đường bộ giữa phương đông và phương tây (Con đường tơ lụa và Con đường hoàng gia Ba Tư). Việc kiểm soát những tuyến đường này đã đặt nền tảng cho sự giàu có và hùng mạnh của đế chế Parthia

Tại Ba Tư năm 139 TCN, Mithridates I đã bắt hoàng đế nhà Seleucid là Demetrius II, và giam cầm ông này trong vòng 10 năm. Demetrius II về sau cưới con gái Mithridates I là Rhodogune và có vài người con với bà.

Những chiến thắng của người Parthia đã phá vỡ mối liên kết mỏng manh của những người Hy Lạp của vương quốc Hy Lạp hóa Hy-Đại Hạ với thế giới phương Tây. Nhưng Mithridates cũng đã khuyến khích nền văn hóa Hy Lạp ở những vùng đất do ông kiểm soát. Và danh hiệu của ông Philhellene ("người bạn của người Hy Lạp") đã xuất hiện trên những đồng xu của ông. Những đồng tiền xu đúc trong thời gian cầm quyền của ông cho thấy sự xuất hiện đầu tiên trên tiền đúc của người Parthia một bức chân dung mang phong cách Hy Lạp - đó là sự xuất hiện của vương miện hoàng gia, biểu tượng của vương quyền Hy Lạp.

Mithridates I cũng cho xây một doanh trại quân đội trên dòng sông Tigris, đối diện với thành phố Seleucia, và cả hai nhập thành một thành phố là Ctesiphon, kinh đô của Parthia ở Ba Tư.